打击接二连三,ADC玩不转血液瘤

在血液瘤竞争对手不断升级的情况下,仍然站在原地的ADC自然难以应对。

文|氨基观察

在实体瘤领域,ADC来势汹汹;但在血液瘤领域,似乎有点力不从心。

ADC发迹于血液瘤。2000年,FDA批准的第一款ADC药物Mylotarg,就是用于治疗急性髓系白血病。此后上市的多款ADC药物,大部分也都是用于治疗血液瘤。

只是,由于效果一般加之副作用问题,在血液瘤深耕的ADC,表现一直不温不火。在第一三共的DS-8201成功之前,ADC领域也并不受关注。

最近一段时间,ADC在血液瘤领域,更是失败连连。

先是葛兰素史克的Blenrep因临床失败而退市,接着又是阿斯利康的Lumoxiti因疗效和副作用问题,商业化无解而黯然退出市场。

看着ADC在血液瘤领域的一笔笔败绩,市场人士或许心生疑惑:ADC,到底能否玩转血液瘤?

01 实体瘤向前,血液瘤向后

在实体瘤领域,ADC是当之无愧的“顶流”产品。

以阿斯利康/第一三共的DS-8201为代表的ADC药物,在过去一段时间内不断刷新着乳腺癌治疗效果的上限,人们对ADC药物的期待值也不断被拉高。

即便如此,ADC也很难在肿瘤治疗上通杀四方。在血液瘤这方天地,“顶流”ADC败绩频频。

2022年11月7日,葛兰素史克宣布,靶向BCMA的ADC药物Blenrep单药临床失败。在3期临床试验中,Blenrep组和对照组的中位总生存期,分别为21.2和21.1个月,Blenrep单药并没能展示出更强的效果。

临床试验失败不久后,Blenrep迎来了生命的终点。11月22日,葛兰素史克宣布,已根据FDA的要求,启动撤回Blenrep的上市许可。

这还只是ADC在血液瘤领域失败的开始。

2023年伊始,又传来了阿斯利康的ADC药物Lumoxiti攻占血液瘤失败的消息。

Lumoxiti是一款针对CD22的ADC药物,2018年9月获得FDA批准上市,用于治疗至少接受过2次既往全身治疗的复发性或难治性毛细胞白血病成人患者。

不过,自上市后Lumoxiti的临床使用率非常低。2021年7月,阿斯利康表示出于商业原因,在欧盟提出Lumoxiti撤市申请。

而这一次,阿斯利康在更大的美国市场做出了相同的决策。阿斯利康表示,将在2023年7月前,将Lumoxiti永久撤出美国市场。

虽然对于Lumoxiti撤市的原因,阿斯利康表示与完全性或有效性无关,而是出于商业化的考量。但实际上,Lumoxiti退市与安全性、有效性脱不开关系。

在临床试验中,有高达10%的患者因为不良反应而永久停药,最常见的不良反应是溶血性尿毒症。为了提醒该药物的不良反应,FDA给其打上了黑框警告;在疗效方面,Lumoxiti也并未展现出比现有疗法更多的优势。因此,Lumoxiti销量低迷也就不难理解了。

当然,不管Lumoxiti真实的退市原因是什么,对于ADC在血液瘤领域的征途来说,这都不是一个好消息。

事实上,回看ADC药物过去的发展历程,几乎所有针对血液瘤所研发的ADC表现都不算惊艳。

这些药物的落寞,也揭示着ADC在血液瘤领域遭遇了重大的挑战。

那么,问题来了,为什么在实体瘤领域如此强悍的ADC,到了血液瘤领域却频频受挫?

02 是ADC不行,还行其他药物太能打?

到底是ADC不行,还是其他血液瘤药物太能打?答案或许是二者皆有。

众所周知,ADC药物被受诟病的一点便是,其细胞毒性药物所带来的副作用,导致药物的治疗窗口较窄。

不少ADC药物,都会选择降低药物使用量来限制药物副作用的发生,但同时,剂量的减少也使得药物的有效性大打折扣。MGTA-117便是典型。

2022年12月20日,美国药企Magenta宣布,由于在临床试验中出现了剂量限制性毒性问题,将停止靶向CD117的ADC药物用于治疗复发/难治性急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的I/II期剂量递增临床试验。

由于担忧MGTA-117的安全性和有效性问题,消息公布后,Magenta股价大跌52%。

除了治疗血液瘤的ADC药物本身不够争气,后来者的表现也让ADC压力山大。

过去,ADC选择率先在血液瘤领域攻城拔寨的原因,是血液瘤药物研发相对于实体瘤更为容易。

由于实体瘤周围的肿瘤微环境具有免疫抑制能力的细胞,抑制药物发挥作用;且实体瘤的异质性很强,也就是说这些肿瘤细胞具有不同的抗原和特征。这些因素都使得实体瘤药物研发难度较高。

而在血液瘤里,包括CD22等相关靶点都在血液瘤中高表达,因此药物能直接起到很好的治疗效果。

也正是由于研发较为容易,使得新兴技术争先攻克血液瘤。当下,针对血液瘤的新兴疗法不断问世,比如CAR-T疗法、双抗疗法,改变了血液瘤的治疗格局。

简单来说,不是ADC不够强,而是血液瘤领域新技术玩家太强,直接对ADC造成了“降维”打击。

在这种情况下,ADC在血液瘤的优势已经不再明显。

这一点,BCMA靶点是最具代表性的。仍然以Blenrep为例,根据二期临床试验结果,在接受2.5mg/kg剂量的Blenrep单药治疗13个月后,32%的患者实现了客观缓解(ORR)。

再来看靶向BCMA CAR-T疗法carvykti的表现。在临床二期试验中,carvykti的客观缓解率达到了98%,更有78%的患者达到严格意义的完全缓解(sCR)。这意味着,carvykti几乎对所有患者都有作用。

没有对比就没有伤害,在疗效方面,ADC简直被CAR-T完虐。

双抗虽然疗效不及CAR-T,但对比ADC仍然还是有优势的。拿BCMA/CD3双抗Tecvayli来说,针对在既往接受过多线治疗的患者客观缓解率达到61.8%,28.2%的患者享有完全反应或更好的反应。

在血液瘤竞争对手不断升级的情况下,仍然站在原地的ADC自然难以应对。

03 血液瘤,有没有ADC的位置?

在实体瘤领域,ADC是当之无愧的明星产品。也正因此,药企对ADC信心十足,围绕着各个靶点、各个适应症广泛布局,试图让ADC称霸所有领域。

但很明显,ADC药物并非多面手。安全性和疗效的困扰,加之激烈的市场竞争格局,使得ADC难以在血液瘤领域,重现在实体瘤领域的辉煌。

当然,这也并不意味着,药企要就此放弃ADC在血液瘤领域的布局。

毕竟,血液瘤市场想象空间不小。据IMARC数据,2021年全球血液恶性肿瘤市场规模达到501亿美元,2027年这一数字将达到912亿美元。

并且,血液瘤领域重磅炸弹药物不少。2021年全球药品销售额前二十名的药物中,5款肿瘤药物中血液瘤治疗药物占据了3个席位。

面对这样一块流淌着奶和蜜的领域,药企自然不能轻易放弃。事实上,在血液瘤领域ADC仍有发挥作用的空间。

对于血液瘤来说,复发是难以逃脱的问题。而ADC与化疗、免疫治疗的机制并不相同,在血液瘤的末线治疗中,ADC或许仍能占据一席之地。

此外,虽然双抗、CAR-T疗法来势汹汹,但也都有各自的局限性。比如,CAR-T、双抗治疗价格都不便宜,CAR-T还有着流程复杂、缺少现货等问题。比较来看,只有ADC的技术准入门槛最低、可及性最好。这些,或许都可以成为ADC在血液瘤领域突围的武器。

即便如此,在血液瘤领域的众多强者面前,ADC药物想要找到一条生路也很难。这需要药企用更理性的思考、更精密的临床试验,去找出ADC在血液瘤领域最合适的位置。

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