针对细菌的mRNA疫苗,在酝酿什么?

未来,人们或许将通过mRNA疫苗来对抗细菌感染,mRNA技术也将帮助人们解决耐抗生素细菌的问题。

文|观察未来科技

新冠疫情推动了mRNA疫苗技术的成熟应用,采用了mRNA技术的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和辉瑞合作开发的疫苗有效性都达到约95%。2021年2月24日,麻省理工科技评论评选的“全球十大突破性技术”中,mRNA疫苗赫然在列。还有业内人士根据此将mRNA技术称为点亮科技树的创举。

不过,到目前为止,mRNA虽然被认为能够有效预防病毒感染,但却无法表现出对细菌的效果——要知道,细菌感染也是历史上许多大流行疾病的原因,比如黑死病。现在,来自以色列的研究团队却表示,他们成功研制出了针对致命细菌的mRNA疫苗。未来,人们就可以通过mRNA疫苗来对抗细菌感染,mRNA技术或许还将帮助人们解决耐抗生素细菌的问题。

我们为什么需要mRNA疫苗?

人体免疫系统是一个以功能作为定义的系统。其中,免疫系统可分为固有性和获得性免疫。

通常,抵御外源性入侵物质的第一道防线是固有性免疫,固有免疫又可分为外部防御和内部防御。外部防御的典型是皮肤以及黏膜;若外部防御被突破,内部防御将筑起第二道防线,包括吞噬细胞、抗微生物蛋白质、自然杀手细胞等。

若固有免疫无法成功防御入侵,获得性免疫则会启动。由于获得性免疫具有特异性,因此针对特定入侵物质的防御效果较为明显。常见的获得性免疫可分为体液免疫和细胞免疫。目前,几乎所有疫苗的最终目的都是激活此处所提到的获得性免疫,即通过递送抗原,使人体自发形成特异性免疫反应。

疫苗通过递送抗原激发人体特异性免疫反应。但与自然界中病原体入侵形成免疫记忆不同,疫苗往往只递送无毒无害的某一抗原片段进入人体。抗原本身是无害的,可视作一种标识,供免疫细胞进行识别。因此,疫苗本身并不带有毒性。

疫苗发明至今,预防了数以百万计的疾病并挽救无数生命。传统的疫苗方法,例如减毒活病原体和灭活病原体以及亚单位疫苗,可提供针对各种危险传染病的持久保护。由于广泛使用疫苗,天花病毒已被彻底根除,脊髓灰质炎、麻疹和其他儿童疾病的发病率在世界范围内大幅减少。

然而,尽管取得很多成功,但针对各种传染性病原体的疫苗开发仍然存在重大障碍,尤其是那些能够更好地逃避适应性免疫反应的病原体。此外,对于大多数新兴病毒的疫苗而言,主要障碍不是传统方法的有效性,而是需要更快速的开发和大规模部署。mRNA为满足这一新的需求提供了可能。

mRNA,也叫信使RNA,负责传递DNA中储存的遗传信息,指导细胞中蛋白质的合成。相较于DNA,mRNA就像是说明书,能够指导自身细胞生产出特定的蛋白,但是mRNA的改变不会被分裂产生的新细胞继承,也不会遗传至下一代个体中。mRNA疫苗利用了两步表达的机理,使疫苗在不改变DNA序列的同时,为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白,以及更持久的抗原体内留存时间,使被激活的特异性免疫更精准,同时免疫效果得到巩固。

与传统疫苗相比,一方面,mRNA疫苗理论上可以满足所有遗传信息的要求,以编码和表达各种蛋白质。mRNA疫苗可以通过修饰mRNA序列来优化疫苗开发效率,与其他类型的疫苗修饰方法相比,这是一种更方便的方法。

此外,尽管编码的抗原不同,但大多数mRNA疫苗的生产和纯化过程非常相似,因此,开发其他相似的mRNA疫苗有可能被标准化,利用体外转录也使mRNA疫苗的生产更加容易。也就是说,mRNA疫苗更可能节省疫苗开发的时间和成本。比如,从新冠病毒(SARS-CoV-2)的基因组序列公布到新冠mRNA疫苗进行临床试验,只花了63天时间。

另一方面,与基于DNA的疫苗相比,mRNA疫苗可以在不进入细胞核的情况下更有效地表达靶蛋白,因为它们在细胞质中表达,因而更具安全性。DNA 疫苗需要将包裹的有效成分递送通过多层屏障导致有效成分难以进入反应场所,免疫激活更难。mRNA 疫苗导入的外源物质不需进入细胞核,发生外源遗传片段逆转录进入人体自身DNA的概率较小。

可以说,基于mRNA的疫苗,具有传统治疗方法无可相比的优越性,这也是为什么mRNA疫苗广受关注的原因。

首个针对细菌的mRNA疫苗

既然mRNA疫苗这么好用,那么为什么直到疫情出现,mRNA疫苗才真正走向我们,又为什么直到今天,世界上都没有一款成熟的针对细菌的mRNA疫苗?

事实上,针对mRNA的研究已有20年,在遇到新冠之前,研究人员已经尝试用mRNA疫苗来预防流感、呼吸道合胞病毒(RSV)和HIV等,只不过,由于mRNA疫苗制备过程中的递送、脱靶效应和免疫原性等关键问题,mRNA疫苗技术迟迟难以获得成功,而疫情的出现使得科学家们也把注意力转向了mRNA疫苗,并推动其研发与应用。

虽然mRNA疫苗在疫情期间展现出良好的预防效果,但是,目前的mRNA疫苗——包括部分新冠疫苗,仅能有效预防病毒感染,而对细菌无效。病毒依赖宿主细胞繁殖,将自己的mRNA分子插入人体细胞,并以人体细胞为工厂,基于自己的遗传物质生产病毒蛋白,实现自我复制。mRNA疫苗就模拟了这一过程,科学家在实验室合成出同样的mRNA分子,将其包裹在脂质纳米颗粒中。接种疫苗后,脂质会黏附于人体细胞,细胞开始生产病毒蛋白质,免疫系统提前熟悉了这些蛋白质后,未来接触到真的病毒就可以发挥保护作用。

细菌的情况则完全不同:它们无需依赖人体细胞制造自身蛋白质。而且,由于人类和细菌的进化完全不同,即使基于相同的基因序列,细菌制造的蛋白质也可能与人类细胞的蛋白质有所差异。

简单来说,病毒是利用宿主细胞来生产蛋白质,这意味着病毒自身的蛋白和我们通过mRNA疫苗在人体细胞中产生的蛋白是一样的。

而细菌则不是,即便研究人员试图在人类细胞中合成细菌的蛋白质,但这些细菌蛋白质诱导的抗体水平很低,普遍缺乏保护性免疫作用。这是因为,尽管基于相同的基因信息,细菌自己翻译的蛋白质和实验室中合成的蛋白质是相同的,但人类细胞中翻译的蛋白质在从细胞中分泌时发生了重大改变,即所谓的“翻译后修饰”,例如糖基化修饰,这会导致利用mRNA在人体内表达的细菌蛋白质与细菌自身的蛋白质有差异,从而导致其不能很好地诱导免疫保护作用。

在这样的情况下,为了解决这个难题,来自以色列的研究团队明了一种针对致命鼠疫菌的快速、完全保护的mRNA-LNP疫苗。目前的研究结果表明,mRNA-LNP平台可以用于开发针对细菌病原体的有效疫苗。

研究人员开发了一种基于鼠疫耶尔森菌的F1荚膜抗原的mRNA-LNP疫苗,通过mRNA序列优化、GC含量设计及抗原设计,该mRNA疫苗能够在小鼠中引发体液免疫和细胞免疫,单剂接种后能对致命的鼠疫耶尔森菌感染提供快速且100%的保护——这也是世界首个针对人类致命细菌的mRNA候选疫苗。

抗生素耐药性的新解法

对于首次开发出能够针对致命细菌的mRNA疫苗,研究团队表示,这项新技术可以快速开发有效的细菌感染疾病的疫苗,考虑到全球正在出现的抗生素耐药性危机以及缺乏有效的常规疗法和候选疫苗,这项研究具有重大意义及应用前景。

要知道,我们生活的世界里有着许多致病细菌,但还没有相应的疫苗。此外,过去几十年里由于抗生素的过度使用,许多细菌产生了抗生素耐药性。耐药细菌如今已成为全世界面临的巨大威胁,开发针对细菌的新型疫苗可能为这一全球性问题提供答案。实际上,抗生素产生耐药是一个自然过程。从发生机制上讲,当微生物发生突变或获得耐药基因时,就会产生耐药性,引起感染的微生物在接触通常能杀灭它们或停止其生长的药物后还能存活。

通过对自然环境以及永久冻土样品的中微生物的研究表明:抗生素耐药性基因组具有遗传多样性,它们广泛存在于所有生态系统环境中,而且早于现代抗生素时代数千年。这意味着,细菌在接触抗生素之前,就已存在具有耐药性的个体。

而近几十年来,抗生素的使用,实际上是帮助细菌进行自然选择,绝大多数普通细菌被杀灭,少数具有耐药性的细菌却可存活下来大量繁殖。于是,抗生素使用剂量越来越大,失效的抗生素也越来越多。

此外,由于缺乏与其竞争的菌株,那些接触特定的药物仍能存活的菌株就会生长和传播,导致“超级细菌”的出现。近年来,各种新型“超级耐药菌”不断被发现。比如,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和极耐药结核分枝杆菌等,而至今,它们都难以通过现有药物治疗。

抗生素的过度使用加剧了耐药性发展和传播的速度,而人们又缺少新的药物来应对这些新出现的超级细菌。尽管缺乏全面的数据,但世界卫生组织(WHO)已将抗生素耐药性列为人类面临的十大公共卫生威胁之一。

根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据,仅美国每年就有逾280万抗生素耐药病例,逾3.5万人因此丧生。在印度,抗生素耐药性导致的新生儿感染每年会造成近6万新生婴儿死亡。联合国(UN)担心,到2050年,全球每年会有1000万人死于耐药性感染。

抗生素耐药不仅严重影响人类健康,更对经济造成巨大负担和损失。仅美国医疗系统每年就需要花费200亿美元解决耐药问题。英国经济学家奥尼尔预计,到2050年全球抗生素耐药可累计造成100万亿美元的经济损失。此外,世界银行和联合国粮农组织的报告还指出,如2050年仍未解决抗生素耐药性问题,全球年度GDP将下降1.1%~3.8%,等同于2008年金融危机的影响。

在这样的情况下,如果未来面临某种细菌大流行,这项研究成果将为快速开发细菌mRNA疫苗奠定基础。可以说,过去三年,新冠大流行给人类社会带来了长期影响,人们不知道下一场大流行何时会到来,但在充满危机的和风险的现在,为未来的流行病做准备已经为时不早。

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